Mais Marie-Anne allait conclure un mariage encore plus consanguin puisqu'elle épousa son oncle maternel, le roi Philippe IV d'Espagne :

à qui elle donna un fils, Charles II, au nom de qui elle exerça longtemps la régence :

Sur les traits de l'éphémère monarque, qui mourut le 1er novembre 1700, se lit la fin d'une lignée. Charles II - el Hechizado (l'Ensorcelé) comme on le surnomma - devait être le dernier représentant mâle des Habsbourg sur le trône d'Espagne. Par son testament, en date du 2 octobre 1700, il léguait sa couronne à son neveu, Philippe de France, duc d'Anjou et petit-fils de Louis XIV, qui deviendra donc roi d'Espagne sous le nom de Philippe V :

Ce legs sera à l'origine de la guerre qui opposera alors la France à l'Empereur et à ses alliés. Nous y reviendrons, avec Saint-Simon.